【解决方案】深扒IL-2靶点：从单一细胞因子到多因子联袂，免疫治疗的破局新逻辑

2025年05月15日 15:07

细胞因子网络复杂多变，不论是科研靶点发现还是药物研发，都需要从单一关注因子到多因子多重分析的进阶，赛小满推专注多因子试剂研发与科研服务，上期小编给大家介绍了【解决方案】IFN-γ：结构、功能与临床转化的三维视角，本期带来了IL-2的分享。欢迎大家关注持续分享

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IL-2(Interleukin-2 )是一种白介素，是免疫系统中的一类细胞生长因子，能调控免疫系统中白血球的细胞活性，促进Th0和CTL的增殖，也参与抗体反应、造血和肿瘤监视。1976年Morgan等发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（tcell growth factor,TCGF），1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin 2,IL-2)。

IL-2的蛋白结构特点

人IL-2含有133氨基酸残基，分子量为15.5kDa。天然IL-2在N端含有糖基，但糖基对IL-2的生物学活性无明显影响，等电点在6.6～8.2。IL-2分子含有3个半胱氨酸，分别位于第58、105和125位氨基酸，其中58位与105位半胱氨酸之间所形成的链内二硫键对于保持IL-2生物学活性起重要作用。在IL-2基因产物的提纯和复性过程中，如二硫键配错或分子间形成二硫键都会降低IL-2的活性。现已有应用点突变，将第125号位半胱氨酸突变为亮氨酸或丝氨基，使只能形成一种二硫键，保证了在IL-2复性过程的活性。还有报道用蛋白工程技术生产新型rIL-2，将IL-2分子第125位半胱氨酸改为丙氨酸，改构后IL-2比活性比天然IL-2明显增加。人IL-2基因定位于第4号染色体，长约5kb，由4个外显子和3个内含子组成。人和小鼠IL-2基因DNA序列有63%同源性。IL-2具有四螺旋束的结构，这种结构使其能够有效地与特定受体结合。主要由激活后的CD4阳性T细胞分泌，少量由CD8阳性T细胞和NK细胞产生。

IL-2受体与功能位点

IL-2R是由α、β和γ三条链组成。

（1）IL-2Rα链：Uchiyama(1981)首次制备了抗活化T细胞抗原Tac的McAb，与IL-2相互竞争结合到Tac阳性细胞。Tac的分子量为55kDa。1984年Leonard将Tac分子的cDNA克隆成功。Tac分子为糖蛋白，由272个氨基残基组成，包括21个氨基酸残基信号肽，成熟分子含251个氨基酸，含有多个半胱氨酸，2个N-糖基化位点，穿膜区和胞浆区分别含19和13个氨基酸残基。人Tac的基因定位于第10号染色体，包括8个外显子和7个内含子，长约25kb。Tac（p55）即为IL-2受体α链（或亚单位），又称CD25，是活化T淋巴细胞的标志。在骨髓移植中如除去Tac阳性供体细胞可以降低移植物抗宿主反应（GVHR），现已进入Ⅱ期临床验证。也可用抗IL-2r McAb选择性地封闭、消除活化的效应细胞，从而治疗同种异体移植物排斥反应及某些自身免疫性疾病。

（2）IL-2Rβ链：分子量70kDa，故又称p70，在人白细胞分化抗原中编号为CD122。人IL-2Rβ链基因定位于22号染色体。成熟IL-2Rβ链有525个氨基酸，5个N糖基化位点，包括胞膜外区、穿膜区和胞浆区。胞膜外区由214个氨基酸组成，有8个Cys，其结构上有1个红细胞生成素（EPO）受体超家族特征性的结构域，还有1个Ⅲ型纤维粘连蛋白结构域。跨膜区25个氨基酸。胞浆区有286个氨基酸，与EPO受体胞浆区有一定的同源性。IL-2Rβ链本身无酪氨酸激酶区，但胞浆区中有两个结构域：一个是靠近膜端的丝氨酸富含区，在IL-2诱导的增殖信号传递中起重要作用；另一个是与酪氨酸激酶相联的酸性区域。缺乏酸性区域的IL-2Rβ链突变体能传导增殖信号，并诱导转录c-myc,不能介导诱导转录因子Fos的作用；缺乏丝氨酸富含区的IL-2Rβ链突变体不能诱导细胞增殖及c-myc的转录。因此，酪氨酸激酶途径似乎与c-fos 基因的诱导有关，而非激酶依赖的途径与c-myc基因的诱导有关。IL-2Rβ链主要分布于T细胞、大颗粒淋巴细胞（LGL）、B细胞、pre-T细胞。

（3）IL-2Rγ：糖蛋白，含347个氨基酸，分子量64kDa。胞膜结构特征属于红细胞生成素家族成员，胞浆区含86个氨基酸，从288～321位氨基酸序列似乎同源于src同源区2（SH2)，此区能与一些磷酸化蛋白中磷酸化酪氨酸残基相连，参与信号的转导。IL-2Rγ链表达于多种淋巴样细胞表面，如Molt-β、Molt-4、Jurkat、MT-1、MT-2以及EB病毒感染的Raji细胞。

（4）IL-2R的组成与亲和力的关系：单独IL-2Rγ链不能结合IL-2，但对于中亲和力IL-2R（βγ链）、高亲和力IL-2R（αβγ链）的组成、IL-2的内化以及信号转导是必需的。X-性联重症联合免疫缺陷症病人的IL-2Rγ基因发生突变而丧失IL-2R功能。

（5）可溶性IL-2R：可溶性IL-2R（solubleIL－2receptor,sIL-2R）是膜结合形式IL-2Rα链的脱落物，分子量45kDa。在人类T细胞白血病Ⅰ型病毒（HTLV-I）感染的HUT102B2细胞培养上清中含有大量sIL-2R。PBMC经丝裂原、CD3McAb和同种异体抗原刺激后可释放sIL-2R。正常人血清和尿液中亦可检出少量sIL-2R。sIL-2R可能与膜表面IL-2R（mIL-2R）竞争结合IL-2，从而成为一种免疫抑制物质。sIL-2R增高可见于某些恶性肿瘤、自身免疫病、病毒感染性疾病以及移植排斥等。

IL-2的生物学功能

（1）IL-2在免疫反应中具有多重功能：

促进T细胞增殖：IL-2是T细胞生长和增殖的主要因子。

支持B细胞活化：IL-2促进B细胞分化为浆细胞，产生抗体，参与体液免疫。维持免疫耐受：通过调节性T细胞（Tregs）的活化，IL-2在维持免疫耐受中发挥重要作用。

（2）IL-2在肿瘤免疫治疗中展现了重要潜力：

增强T细胞和NK细胞功能：IL-2能促进CD8阳性细胞毒性T细胞（CTLs）和NK细胞的增殖及活性，提高它们对肿瘤细胞的攻击能力。

肿瘤治疗应用：在黑色素瘤和肾细胞癌等肿瘤患者中，重组IL-2的使用显示出提高生存率的潜力。

IL-2的病理学意义与临床应用

重组IL-2已用于临床治疗肿瘤以及感染性疾病等。

（1）抗肿瘤：IL-2在体外可诱导PBMC或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。LAK/IL-2对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、结肠直肠癌有较明显疗效，对肝癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程度的疗效。近年来已开始采用IL-2基因治疗对黑素瘤、肾细胞癌以及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证。

（2）治疗感染性疾病：动物实验结果表明，IL-2对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细胞免疫功能的病人有一定疗效。IL-2本身无直接抗病毒活性，它是通过增强CTL、NK活性以及诱导IFN-γ产生而介导抗病毒感染的。用IL-2治疗活动性肝炎已显示出可喜的苗头，对于单纯疱疹病毒感染、AIDS病（已进入Ⅱ期临床验证）、结节性麻风、结核杆菌感染等也有一定疗效。如rIL-2明显延长结核杆菌H37RV株感染小鼠和豚鼠的半数死亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织内的结核杆菌数。

（3）免疫佐剂作用（adjuvanticity):应用IL-2作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可提高机体保护性免疫应答的水平。此外，最近发现IL-2具有降低血压作用，IL-2治疗高血压已进入Ⅰ期临床验证。

（4）采用IL-2白喉毒素融合蛋白治疗类风湿性关节炎进入Ⅰ/Ⅱ期临床验证，约有74%患者病情得到改善，IL-2融合毒素主要作用于CD4阳性淋巴细胞，有较好的选择性。

参考资料

[1]赵志超，岳屹囡细胞因子与临床疾病第103页2008.8

[2]李天星，陈建明，蒲晓允，赵树铭现代临床医学免疫学检验技术第207页2014.09

[3]Rosenberg, S. A., et al. (2011). "IL-2 therapy of metastatic cancer." Annual Review of Medicine.Ma, D., et al. (2017). "The role of IL-2 in regulating immune responses in cancer." Nature Reviews

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