【解决方案】IL-6：炎症风暴的“双刃剑”，多因子产品如何助您驯服这把“火”？

2025年05月15日 14:56

IL-6 是一种多效性细胞因子，参与调节广泛的生物过程，包括造血、急性期反应、炎症、肝脏再生、代谢、骨稳态和癌症发展，由多种免疫细胞类型产生。经典的 IL-6 信号是由 IL-6 结合其特异性受体亚基 IL-6 R α 启动的，IL-6/IL-6 R α 复合物随后与 gp130 结合，促进 gp130 二聚化，形成异六聚体 IL-6/IL-6 Rα/gp130 复合物，触发下游信号通路。IL-6 还可以通过与可溶形式的 IL-6 Rα 结合来启动反式信号传导。虽然经典和反式信号配体-受体复合物都可以激活类似的信号通路，但 IL-6 的抗炎和再生作用被认为是由经典 IL-6 信号介导的，而 IL-6 反式信号驱动促炎反应。

IL-6的蛋白结构特点

IL-6 是促炎细胞因子家族的成员之一，蛋白结构由四个长α-螺旋组成，包含两个 GP130 结合位点和一个 IL- 6Rα 结合位点。IL-6 的分泌可被多种感染性或非感染性刺激因素激活，例如细菌、真菌、烧伤甚至是尖锐物品造成的创伤。IL-6 的分泌受 Toll 样受体（TLRs）调控，并与 CREB、NF-κB、SP1 等多种转录因子相关。另外，一些细胞因子，如 TNFα 和 IL-1β 也可刺激 IL-6 mRNA 的转录。

IL-6受体

IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R（80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。

IL-6和IL-6Rα结合，形成与gp130同型二聚体缔合的复合物，形成2个配体分子的六聚体复合物，2个α亚基分子和2个gp130分子（经典信号传导）；sIL-6Rα无需膜结合的IL-6Rα即可激活gp130信号传导，使缺乏膜结合的IL-6Rα的细胞能够对IL-6作出反应（反式信号转导）；白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路。白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R（sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。

IL-6的生物学功能

1.免疫调节：IL-6对调节B细胞和T细胞反应以及协调先天和适应性免疫系统的活动至关重要，并且是稳定和持续产生类转换抗体所必需的。

2.参与造血：IL-6触发休眠的祖细胞进入细胞周期，缩短干细胞的G0期，和IL-3协同诱导多能造血祖细胞集落形成。

3.IL-6作为促炎细胞因子，可诱导人原代肝细胞分泌多种急性期蛋白。

4.诱导神经细胞分化：病毒感染的小胶质细胞和星形胶质细胞产生的IL-6，诱导嗜铬细胞瘤细胞系PC12分化为神经细胞。

上期给大家介绍了《【解决方案】深扒IL-2靶点：从单一细胞因子到多因子联袂，免疫治疗的破局新逻辑》作为炎症核心中枢，本期带来了IL-6的分享。

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参考资料

1、Hunter, C.A. and S.A. Jones, IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nature Immunology, 2015. 16(5): p. 448-457.

2、2、Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(8):a028456. Published 2018 Aug 1. doi:10.1101/cshperspect.a028456.

3、Interleukin-6: Structure-function relationships, protein science, 1997The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6, Biochimica et Biophysica Acta, 2011The Role of IL-6 in Fibrotic Diseases: Molecular and Cellular Mechanisms, International Journal of Biological Sciences, 2022Interleukin-6: From basic biology to selective blockade of pro-inflammatory activities, 2013, Seminars in ImmunologyInterleukin-6 and its receptors: A highly regulated and dynamic system, Cytokine, 2014A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors, Bioorganic & Medicinal ChemistryInterleukin-6 signalling in health and disease, F1000Research, 2020Targeting IL-6 trans-signalling: past, present and future prospects, Nature reviews immunology, 2023Interleukin‑6: designing specific therapeutics for a complex cytokine, Nature reviews drug discovery, 2018

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